Sergeant "Soap" MacTavish återkommer och är nu SAS-Kapten. MacTavish leder den internationella elit-insatsstyrkan "Task Force 141" som skapats för att strida mot ryska ultranationalister. Denna gång leds de ryska ultranationalisterna av Vladimir Makarov, som en gång var Imran Zakheavs medhjälpare.
Åren efter Zakhaevs död har Makarov skaffat makt i Ryssland.
Spelaren får spela Sgt. Gary "Roach" Sanderson och uppdragen utspelar sig bland ryska berg, på en militärbas i Kazakhstan, i en afghanistansk öken och i Rio de Janeiro.